Chân dung chính thức, khoảng năm 2001Tại sự kiện tưởng niệm Giovanni Falcone, ông Mueller nói với khán giả về sự thực thi pháp luật của Mỹ và Ý rằng các mối quan hệ đã được tạo ra từ năm trước giữa Cảnh sát Quốc gia Italia và FBI đã mang lại những kết quả to lớn trong thời đại tội phạm và khủng bố quốc tế. Tiêu chuẩn cho sự hợp tác toàn cầu giữa các cơ quan thực thi pháp luật ".

Mueller được đề cử vào chức vụ Giám đốc FBI vào ngày 5 tháng 7 năm 2001[3] Ông và hai ứng cử viên khác đã được lên cho công việc. Vào thời điểm đó, nhưng ông đã luôn luôn được coi là người tiên phong[4]. Luật sư Washington, George J. Terwilliger III, và công tố viên kỳ cựu Chicago và luật sư bào chữa cổ trắng Dan Webb đã lên làm việc nhưng cả hai đều rút khỏi cuộc điều tra vào khoảng giữa tháng Sáu. Các buổi điều trần khẳng định cho Mueller, trước Ủy ban Tư pháp Thượng viện, đã được đưa ra nhanh chóng vào ngày 30 tháng 7, chỉ ba ngày trước khi phẫu thuật ung thư tuyến tiền liệt của mình[5][6]. Cuộc bỏ phiếu trên Thượng viện vào ngày 2 tháng 8 năm 2001 đã được thông qua một cách nhất trí, 98-0[7]. Ông đã từng làm Phó Chưởng lý của Bộ Tư pháp Hoa Kỳ trong nhiều tháng, trước khi chính thức trở thành Giám đốc FBI vào ngày 4 tháng 9 năm 2001, chỉ một tuần trước khi các cuộc tấn công ngày 11 tháng 9 chống lại Hoa Kỳ.

Vào ngày 12 tháng 5 năm 2011, có thông báo rằng Tổng thống Obama đã yêu cầu Giám đốc Mueller tiếp tục điều khiển FBI thêm 2 năm nữa so với nhiệm kỳ hiện tại, hết hạn vào ngày 4 tháng 9 năm 2013[8]. Thượng viện Hoa Kỳ thông qua yêu cầu này vào ngày 27 tháng 7 năm 2011[9]. Mueller đã từ chức vào ngày 4 tháng 9 năm 2013, và được thay thế bởi James Comey[10].